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Sclérose Latérale Amyotropique

C’est un sujet qui nous vaut de nombreuses questions aussi bien des patients que de leurs familles. Il semblait important de l’évoquer ici car l’espoir que suscitent les cellules souches dans le public contraste énormément avec l’absence totale de résultat chez l’homme en Neurologie, alors que pour d’autres spécialités comme l’hématologie, la gastro entérologie ou la dermatologie, les résultats sont souvent déterminants.

Les cellules souches sont des cellules de l’organisme qui restent dans un état dit « non ou peu différencié » dans l’attente de pouvoir être « recrutées » par l’organisme pour remplacer d’autres cellules mourantes ou déficientes. C’est pourquoi elles permettent par exemple de reconstituer les lignées de globules blancs par exemple après injection dans le sang (greffe de moelle osseuse), ou bien de « fabriquer » de la peau dans une boite de Petri.

Les études chez l’animal ont donné des résultats encourageants !

Plusieurs études ont été réalisées, depuis 2003, dans les modèles de souris et rats transgéniques porteurs des mutations SOD1, les modèles dont les chercheurs se servent pour étudier le potentiel d’une approche thérapeutique. Les cellules souches ont été administrées soit par voie intraveineuse, intrathécale ou directement transplantées dans la moelle des animaux. Les données biologiques montrent que les cellules peuvent être retrouvées dans la moelle, qu’elles peuvent induire l’expression de facteurs de survie et se développer sur plusieurs semaines.

L’animal dans certaines études a une amélioration de sont état moteur et assez souvent une survie amélioré. Les cellules le plus souvent utilisées sont les cellules souches mésenchymateuses, que l’on peut isoler à partir d’un prélèvement sanguin ou de moelle. Il semble que les meilleurs résultats obtenus à ce jour aient été avec une stimulation particulière de ces cellules qui leur permettent d’acquérir certaines des caractéristiques des motoneurones, cellules LewisX-CXCR4+. Hélas, bien peu des études faites chez l’homme se sont intéressées aux études dites précliniques précédemment citées….expliquant en partie les résultats négatifs actuels.

Pourquoi aucun résultat positif à ce jour avec les cellules souches chez l’homme dans la SLA ?

Il y a à cela différentes raisons et nous allons aborder certaines d’entre-elles.

1- Le système nerveux ne se prête pas à l’abord thérapeutique par cellules souches. Comme on a pu l’observer, chez l’animal, les résultats bien qu’encourageants, ne permettent que de limiter l’atteinte et en ralentir l’issue. En comparaison, dans d’autres spécialités, on peut totalement remplacer un tissu manquant avec les cellules souches. Ce n’est simplement pas possible avec le système nerveux qui, contrairement à la peau par exemple, ne représente pas une simple juxtaposition de cellules identiques comme l’est la peau. Le système nerveux est fait de 2500 types de cellules différentes avec des fonctions spécifiques, l’ensemble représentant des milliards de cellules organisées dans l’espace de façon très complexe ET, pour les cellules nerveuses, incapables de se diviser. Ainsi même un ou deux milliers de cellules souches introduites dans le système nerveux ne sauraient pas où aller et en quel type cellulaire se différencier pour suppléer la fonction manquante.

2- Le mécanisme pathogène de la SLA n’est pas spontanément favorable à des cellules souches.
Le mécanisme actuellement de plus en plus admis de la maladie est la propagation d’une protéine toxique, la SOD1 misfoldée. Cette protéine pourra donc se propager à de nouvelles cellules introduites dans le système nerveux comme elle le fait pour toutes les autres cellules qui s’y trouvent déjà. Nous savons que les cellules environnant les neurones acquièrent des propriétés toxiques pour les neurones. Qu’est-ce qui les empêchera d’agir de la même façon envers les cellules souches injectées ? Ainsi, nous voyons que dans le meilleur des cas les cellules souches pourraient contribuer à ralentir la maladie mais pas à la guérir, et c’est exactement ce qui a été observé avec les modèles animaux. Une des solutions potentielles à cette difficulté serait de produire des cellules qui seraient résistantes au processus toxique ou pathogène, mais, si ceci est une voie de recherche actuelle, cet aspect n’est pas encore résolu.

3- Les études chez l’homme n’ont pas tenu compte des résultats des modèles animaux.
Ce constat est tristement surprenant mais particulièrement marquant quand on analyse la littérature scientifique. La première étude chez l’homme, faite par Mazzini en Italie (sans déclaration règlementaire aux autorités de santé) en 2003 a consisté à injecter des cellules souches dans la moelle épinière des malades, alors que la première expérimentation animale d’injection de cellules souches dans la moelle a été publiée en 2007 ! Alors que chez l’animal les injections intrathécales ont montré un effet qui semble intéressant, sur les 14 études faites chez l’homme seules 3 ont été réalisées en intrathécal. Bien plus, deux travaux chez l’homme ont porté chez des injections dans le cerveau, modalité jamais utilisée chez l’animal. Il est très surprenant que ces études dites scientifiques aient été validées par des comités d’éthique.

4- Les études chez l’homme jusqu’à présent n’ont jamais rempli les critères permettant de conclure à un effet.
Toutes les études réalisées à ce jour ont été réalisées en ouvert. C’est-à-dire qu’aucun groupe placebo n’a été constitué. Malgré cela plusieurs de ces travaux concluent à un effet clinique qui semble encourageant…ce qui n’est pas sérieux voire malhonnête. Redisons-le, une étude qui veut définir un effet thérapeutique doit compoter un groupe de référence, le groupe placebo. Ce groupe nous permet de répondre à deux questions importantes : le médicament est-il efficace ? En effet la seule impression du médecin ou du patient ne peut servir de preuve objective ; le médicament aggrave-t-il la maladie ? Et sans le placebo, impossible de le savoir, or ce cas de figure est fréquent. Actuellement, 7 études dans le monde sont entrain de recruter pour évaluer les cellules souches. Seules 2 comportent un groupe placebo et pourront donner des résultats clairs sur l’intérêt de cette approche dans la maladie grâce à une méthodologie de qualité. L’une d’entre-elles, en Espagne, a débuté en 2014 et utilise des cellules souches injectées par voie intraveineuse. 40 patients, 10 par groupe de traitement (3 doses et placebo) sont traités et suivis sur 6 mois en double aveugle puis ensuite l’étude continuera en ouvert, c’est-à-dire que les personnes du groupe placebo recevront les cellules souche à leur tour. Le suivi de tous ces patients durera 36 mois. L’autre, aux USA, l’étude NurOwn, utilise des cellules souches stimulées pour sécréter des facteurs neurotrophiques, espérant ainsi amener un support de survie aux cellules sur place. Ces cellules seront injectées en intrathécal à 100 patients à raison de 3 injections à 2 mois d’intervalle et les sujets seront suivis sur 6 mois. Un groupe placebo est constitué en parallèle de 100 autres personnes qui reçoivent une injection du liquide de dilution des cellules. Seules ces deux études permettront de conclure clairement. Les patients et familles nous demandent souvent si la France va participer à ces études. Ce ne sont pas les pays ni les services de Neurologie qui décident de cela, mais l’organisateur de l ‘étude. Donc la réponse est hélas non car ces deux études ne se font que dans les pays organisateurs. Si ces études sont positives, il est clair qu’il sera important de réaliser une étude de confirmation qui en général inclut beaucoup plus de patients et devient ainsi internationale.

5- Pourquoi plusieurs groupes/laboratoires annoncent-ils des résultats positifs sur internet ?
Il faut clarifier cet aspect pour tous : de nombreux groupes entendent profiter de la crédulité des personnes et de leur désespoir face à la maladie, certains malades étant en effet prêts à tout. Beaucoup de « recherches » citées sur internet sont payantes. Il faut redire que toute recherche doit être validée par un comité d’éthique ET se doit d’être gratuite pour ceux qui y participent. A ce jour, aucune étude avec les cellules souches n’a donné de résultat positif donc aucun groupe ou laboratoire honnête ne peut proposer ces cellules en tant que traitement. Chacun est bien entendu libre de dépenser son argent comme il lui plait MAIS à ce jour l’intérêt du public pour les cellules souches dans le cadre de la SLA ne repose sur AUCUN argument scientifique. De nombreuses pistes thérapeutiques existent actuellement dans la SLA, en lien bien souvent avec ce que la recherche nous a appris ces dernières années sur le processus de la maladie. Médicaments, thérapie génique, cellules souches, les approches sont diverses et se multiplient. Il faut espérer que les résultats soient à la hauteur des attentes des patients, de leur famille et des neurologues et chercheurs engagés dans ces travaux.