Les travaux sur le mode de propagation de la SLA selon le modèle de type prion sont de plus en plus nombreux. Les chercheurs ont identifié la forme prionisée de la protéine SOD1, on dit misfoldée (misSOD1). SOD1 est la principale protéine produite par les neurones moteurs, près de 25% des protéines de cette cellule sont de la SOD1. Cette enzyme sert à détoxifier la cellule des radicaux libres oxygénés qu’elle transforme en eau. Ainsi au plus la cellule a une activité forte, au plus elle doit produire SOD1, et dans ce contexte elle augmente son risque qu’une molécule de SOD1 se misfolde. On ne connait pas à ce jour les conditions, les raisons de ce misfolding, beaucoup de facteurs peuvent entrer en ligne de compte, internes et externes à la cellule.

MisSOD1 est une protéine différente de SOD1, elle est non fonctionnelle vis-à-vis de son activité d’enzyme détoxifiante mais elle acquiert en même temps d’autres propriétés telles qu’une résistance plus forte à la dégradation et surtout la capacité à induire le misfolding des autres SOD1. Ainsi, le taux de misSOD1 va augmenter progressivement dans la cellule qui va chercher à s’en débarrasser pour à un moment être totalement dépassée par la quantité et finir par mourir. Cette mort cellulaire va libérer misSOD1 qui va aller « infecter » d’autres cellules et ainsi le processus de type prion se propage-t-il, mettant probablement 20 à 30 ans pour finir par induire les premiers signes de la maladie.

Il était important de prouver que ce processus existait bien, que misSOD1 était bien présente dans le système nerveux des animaux et des malades. Le groupe de Cashman a publié en 2014 un travail important, montrant la présence de misSOD1 dans le système nerveux des malades porteurs de mutations SOD1, mais aussi dans celui des patients ayant des formes non familiales. Ces données vont être discutées par d’autres équipes et très récemment, en septembre 2018, les chercheurs vont démontrer clairement que Cashman avait raison et que les autres groupes, avec des résultats négatifs, n’utilisaient pas la bonne technique. Paré et collaborateurs ont ainsi décrit les sources d’erreur et ont pu, dans le cadre d’une collaboration Canado-Suédoise, montrer que misSOD1 est présente dans tous les cas de maladie du motoneurone, sporadique ou non et avec tous les types de mutation génétique.

Très bien, mais misSOD1, si elle se transmet selon un mode de type prion doit pouvoir déclencher une SLA si on la transmet à un animal sain. Ayers et collaborateurs du groupe de Borchelt, en 2015, vont publier un travail fondamental. A partir d’une souris transgénique, porteuse d’une mutation SOD1, le modèle animal de SLA le plus utilisé, ils vont prélever le système nerveux de l’animal, isoler misSOD1 et la marquer avec un marqueur fluorescent et ensuite injecter la solution à l’animal sain. En quelques semaines, ils observent que misSOD1 diffuse dans le système nerveux de la souris, puis elle devient malade et meurt d’une maladie du motoneurone. En travaillant sur des tranches de tissus ou sur des cellules en culture d’autres groupes vont montrer également cette capacité de misSOD1 à induire les agrégats typiques de la maladie et la mort cellulaire. Les suédois (Pr Andersen, communication personnelle) en parallèle, ont isolé ces agrégats chez la souris et les ont injectés à des souris saines et ils montrent de même le déclenchement de la maladie chez l’animal, avec toutefois des profils évolutifs différents, montrant qu’en fonction du type de misfolding, la conséquence clinique peut varier. Ghadge et collaborateurs vont montrer, en août 2018 que l’utilisation d’anticorps dirigés contre misSOD1 pouvait améliorer significativement les paramètres de la maladie chez l’animal, soulignant ainsi une des nombreuses pistes thérapeutiques.

L’importance de cette découverte du rôle de misSOD1 est majeure pour de nombreuses raisons. Tout d’abord elle nous explique au moins en partie pourquoi tant de nos patients sont des sportifs ou des personnes avec une activité physique importante : ils fabriquent plus de SOD1 que la moyenne, donc augmentent leur risque de misfolding. Dans le même temps cela permet de mieux comprendre le rôle de l’environnement puisque les facteurs d’exposition déjà décrits dans la SLA que sont la toxine BMAA, les pesticides, les métaux lourds etc., sont autant de facteurs à même de modifier l’expression ou la synthèse protéique et donc de faciliter le misfolding de SOD1. Surtout, cela ouvre des perspectives larges de traitement. Si misSOD1 est bien la cause commune de toutes les SLA, il deviendrait alors possible d’avoir un traitement global pour tous les patients.

Les pistes pour « traiter » le misfolding de SOD1